Khi học ở Đại học Cambridge, Thompson có mối quan hệ yêu đương lãng mạn với bạn trai sinh viên là diễn viên Hugh Laurie, người cũng là hội viên của Ban kịch thời sự Footlights của Cambridge.

Thompson kết hôn với Kenneth Branagh, người cùng diễn với cô trong loạt phim truyền hình Fortunes of War, vào ngày 20.8.1989. Họ diễn xuất chung với nhau nhiều lần, trong các phim thành công như Dead Again, Henry V và Much Ado About Nothing. Tuy nhiên họ đã ly dị trong tháng 10 năm 1995.

Năm 2003, Thompson tái hôn với Greg Wise ở Dunoon, Scotland (nơi cô có nơi sinh sống thứ hai)[5]. Cặp vợ chồng này có một cô con gái, Gaia Romilly, sinh năm 1999. Năm 2003, Thompson và Wise đã nhận một cậu con trai 16 tuổi người Rwanda tỵ nạn, tên là Tindyebwa Agaba làm con nuôi không chính thức. Hiên nay họ đang tranh đấu chống lại việc trục xuất cậu bé về Rwanda nơi mọi người trong gia đình của cậu được cho là đã bị giết bởi bọn phạm tội diệt chủng.[6]

Thompson là một người vô thần công khai chống tôn giáo: "Tôi là một người vô thần; Tôi cho rằng các anh có thể gọi tôi là một loại người chủ trương tự do vô chính phủ. Tôi nhìn tôn giáo bằng sự nghi ngờ và sợ hãi. Nói rằng mình không tin thần thánh là chưa đủ. Tôi thực sự coi hệ thống (tôn giáo) như làm cho (người ta) đau khổ: Tôi bị xúc phạm bởi một số điều nói trong kinh Thánh cũng như kinh Qur'an và tôi bác bỏ chúng." [7]